基于肠促胰素的血糖管控：未来 50 年的发展

肠促糖原以次（Incretin）是一类在食物营养物质诱因下，由肠胃内黏液细胞核合成黏液的皮质醇，可通过促成β细胞核的糖原岛以次黏液、抑制作用α细胞核不合理的糖原升糖以次黏液、持续性胃排空及抑制作用皮质醇等多个必需参与机体糖原岛以次数学模型平衡。

在以同一时间段的十年里，基于肠促糖原以次的疗程类固醇，有数糖原高糖原岛以次以次样蛋白质 1（GLP-1）酶胺类和二蛋白质基蛋白质酶（DPP-4）抑药物物，优化了对 2 M-高血压的主体经营管理。现在的疗程可选择有数长效 GLP-1 酶胺类、GLP-1 化学合成和系统化糖原岛以次以互换%一组的混合成药物物以及皮下植入的可长年输注 GLP-1 酶胺类的微M-渗透涡轮。

将会，抗生以次或排出 GLP-1 化学合成有不必要被选为现实。此外，抗生以次促 GLP-1 黏液剂如通过 G 受体衍生物酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 受体衍生物胆汁酸抑制作用酶（TGR5）现在仍在研究者收尾。

GLP-1 与其它消化道皮质醇如 YY 蛋白质、糖原高糖原岛以次以次、胃泌以次、依赖性促糖原岛以次（GIP）、肠促糖原酶蛋白质、糖原泌以次，血管活性肠蛋白质（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶抑制作用蛋白质（PACAP）的结合不必要增高 GLP-1 增大糖原岛以次和身高的不稳定性。基于肠促糖原以次疗程在其它信息关键技术的可不用信息关键技术也受到愈来愈多的关注，如 1 M-高血压、糖代谢间歇性、老年人、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性胃癌（NAFLD）和非酒精性脂肪缺血性（NASH）、甚至大脑继发水肿等层面。

因此，在将会几年基于肠促糖原以次的疗程不必要并不之外 2 M-高血压。这同一时间段言是 Diabetologia 周报「将会 50 年」活动纽平均时报续作中都的一篇，以庆典 Diabetologia 周报创办者五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖原以次疗程的「今世和今生」

基于肠促糖原以次疗程的转M-是降糖另行类固醇系统化研究者非常事与愿违且较强代表性的都是。在消化系统会研究者中都断定，抗生以次和静脉施打后糖原岛以次黏液的增高量各不相同，随后断定这一现象的主因是肠促糖原以次 GIP 和 GLP-1 的抑制作用作用。研究者者合成和化学合成了这些蛋白质皮质醇并通过静脉施打至 2 M-高血压症状，由此断定了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑药物物被获知为提高诱导 GLP-1 的有效赴援必需。

现今，有各不相同类M-的 DPP-4 抑药物物可以用到，尽管其结构设计和药物代动力学不大一比异，但这些阴离子的药物效学优点和病理大体上相似。各种 GLP-1 化学合成已运用于各不相同的延长种系统（如交换、胆固醇侧链、共价衍生物脱氧核糖核酸以及化学合成基于微球的缓效药物物）。

一般来说，GLP-1 化学合成可以总称短效（主要掌控餐后糖原岛以次）和长效（24 时长符合活性、主要掌控空腹糖原岛以次及下降餐后糖原岛以次波动）两种药物物。各不相同 GLP-1 化学合成和 DPP-4 抑药物物的优点使得基于肠促糖原岛以次的疗程来得为另行颖。

基于肠促糖原以次疗程的脆弱性：现在只能看见的

GLP-1 酶胺类信息关键技术确实的转M-主要集中都在长效药物物（即每周或来得较长时间段施打一次）和来得加方便的给药物系统会及施打用者设备。现在，各种一周一次 GLP-1 酶胺类现在被首创或处于病理测试收尾。鉴于其疗程拱形较宽，判别为降糖优点和消化道胃副抑制作用作用之间的平衡，比起既有的阴离子，将会的长效 GLP-1 酶胺类大幅度提高治果而副抑制作用作用下降似乎不太不必要。

其它有数皮下植入的微M-渗透涡轮，只能近十年 6 个年末或来得较长时间段扣留艾塞那蛋白质。另外，有些发达国家有 GLP-1 化学合成和系统化糖原岛以次以互换%混合成的一组剂。这种混合成药物物与个别阴离子比起竞争者在于主体上能来得好地掌控糖化血红受体（HbA1c）且较 GLP-1 酶胺类单药物疗程麻木副抑制作用作用造用到赴援来得较高。

与开发长效阴离子/药物物的转M-趋势相对可不，全面性论述其疗程潜质甚至短效 GLP-1 化学合成对于掌控餐后糖原岛以次也将被选为热点。将会阴离子的半衰期较短效药物物来得短仅 1 ~2 h，这些阴离子不必要作为长效 GLP-1 酶胺类或化学合成对系统化糖原岛以次疗程的补充。短效 GLP-1 化学合成的一个缺点是麻木和呕吐的造用到赴援来得高。现在，一周一次的抗生以次 DPP-4 抑药物物也正在研究者中都。

基于肠促糖原以次疗程的脆弱性：现在还从未看见的

给药物的另行必需

静脉施打 GLP-1 只能无论如何使糖原岛以次恢复正常，且 GLP-1 化学合成较强较强的降糖原岛以次不稳定性，但皮射仍不能使许多症状糖原岛以次恢复正常。经过DPP-4 抑药物物疗程，HbA1c

其它给药物作法有数：排出药物物，但胃中都 GLP-1 的近十年性增殖不稳定性不必要平均束这种作法；口腔或直肠给药物，以同一时间段现在不大论述，但不太不必要在病理实践中都可不用信息关键技术；GLP-1 如此一来进入消化系统会泌尿系统会（如膀胱或静脉施打）的给药物必需在将会不必要只能全面性论述。

提高诱导 GLP-1 黏液是将会特别论述的作法。现在针对肠胃 L 细胞核 G 受体衍生物酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法意味著只能掌控糖原岛以次，但掌控糖原岛以次有效赴援的阴离子确保性一比。其它可选择有数营养预节省成本，主要是核酸成分。事实上，老年人移植手术后诱导 GLP-1 沸点增高了平均 5 – 10 倍，这排斥背书诱因诱导 GLP-1 黏液的基本概念，但是现在还从未断定理想的诱因 L 细胞核黏液 GLP-1 的作法。

可以似乎，在将会 50 年，基因疗程不必要达到一个较广的病理可不用信息关键技术水平。通过基因疗程关键技术，糖原高糖原岛以次以次原通过基因疗程关键技术（如依靠腺病毒）移往到其它类M-的细胞核不必要会避免诱导 GLP-1 黏液剧增。

GIP 酶胺类和组胺

由于其只能提高餐后诱因糖原岛以次黏液的病理抑制作用作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 M-高血压症状中都促糖原岛以次黏液抑制作用作用并不轻微，甚至有报道 GIP 只能增高糖原高糖原岛以次以次水平。在高糖原岛以次动物模M-中都，化学修饰的 GIP 化学合成较强一定的降糖原岛以次不稳定性，但并未在 2 M-高血压症状中都开展检测。

同时，在食草动物模M-中都，GIP 组胺只能优化糖原岛感性制止老年人转M-，但同样地，这类铋也尚从未在高血压或老年人症状中都开展检测。鉴于 GIP 在促成糖原岛以次黏液和脂肪沉积层面实际上一小相反的不稳定性，我们不能肯定 GIP 酶胺类或组胺能发挥疗程抑制作用作用。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他蛋白质类皮质醇也有降糖抑制作用作用。在动物模M-中都，抑制作用糖原高糖原岛以次以次酶只能优化老年人和糖原岛以次抵抗。虽然 GIP 和糖原高糖原岛以次以次在 2 M-高血压和老年人症状中都的病理疗程中都似乎并未乏善可陈造出足以的证据，但在之后的从未来这些皮质醇与 GLP-1 标靶不必要被选为一种另行的疗程作法。通过激发混合成蛋白质，各种酶可以复合体抑制作用或堵塞。如胃泌酸平衡以次不仅能抑制作用 GLP-1 也能抑制作用糖原高糖原岛以次以次酶。混合成蛋白质的合成使类固醇对各不相同酶的敏感性最优化。

三重胺类可抑制作用作用作 GLP-1、GIP 和糖原高糖原岛以次以次酶。意味著来说，联合蛋白质的抑制作用作用可不该不错，然而，由于变异皮质醇抑制作用作用的重复性以及每种蛋白质副抑制作用作用的叠加，优化混合成蛋白质结构设计使身高和糖原岛以次掌控达到最佳优点仍较强一定的同样。另外的一个同样是病理同一时间段研究者向病理研究者的过渡，由于实际上物种的一比异，在消化系统会中都只能优化与各不相同酶敏感性之间的平衡以达到最佳优点。

来自肠胃的其它类固醇疗程抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被获知为最重要的较强肠促糖原以次抑制作用作用的皮质醇，其它肠胃缺少的物质也参与了糖和动能数学模型平衡，从而被选为将会的疗程抗病毒。如叫做 L 细胞核的皮质醇蛋白质 YY（PYY）较强较强的抑制作用皮质醇的不稳定性，不必要为疗程老年人和 2 M-高血压提供另外的必需。相反，由胃ε细胞核黏液的生长以次，只能促成饥渴。

因此，拮抗生长以次的抑制作用作用不必要被选为增大身高的有效赴援作法。其他消化道皮质醇，如胃泌以次、糖原泌以次、腹腔屈曲以次、血管活性肠蛋白质以及脑下垂体腺苷酸环化酶抑制作用蛋白质在病理沸点下可以诱因糖原岛以次黏液。因此，意味著这些皮质醇可以用作 2 M-高血压的疗程。

确实有研究者得出结论，高沸点胆汁酸与 GLP-1 沸点增高和糖原岛以次优化有关，不必要是通过内源性肠胃内黏液 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用作用。因此，这些酶也不必要被选为通过增高 GLP-1 的黏液达到疗程意在的潜在抗病毒。再一，愈来愈多的证据得出结论肠胃菌种的改变只能严重影响糖原岛感性和代谢。因此，平衡肠胃细菌的分成也不必要被选为将会 2 M-高血压的疗程作法。

从老年人移植手术疗程知识中都断定的类固醇疗程作法

有大量 2 M-高血压症状通过外科移植手术使高血压加重，因此，有心理医生提造出外科移植手术可以作为 2 M-高血压症状甚至一些病态老年人症状的有利的疗程作法。但考虑到介入疗程里外移植手术期的死亡赴援危险性、转换成不良及其它心肌梗死，我们论断在将会 50 年老年人移植手术将独自转M-被选为一种较广可不用信息关键技术疗程大作法。然而，现在的老年人移植手术只能聘请以后的研究者，即复制术后人体内的的皮质醇转变持续性的类固醇疗程作法。

到现在为止，研究者重点在于肠促糖原以次 GIP 和 GLP-1。论述老年人移植手术后高血压加重的程序不必要有利于确切其它潜在的保守疗程作法的因以次。这些程序有数消化道皮质醇黏液的改变、消化道胃转换成和胆汁酸黏液以及肠胃菌种的转变。此外，肠胃黏液的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，不必要内源性老年人移植手术后糖原岛以次的优化。用到药物理学作法找到移植手术避免其它因子的转变不必要会全面性帮助优化糖原岛以次和身高。

基于肠促糖原以次疗程的确保解决办法

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 酶胺类）的长年确保性，暴发糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、腹腔炎和脑干败血症（saxagliptin 的一项实验中都）的潜在危险性早刊文。然而，在这层面数据再一仍推断造出较佳的危险性获利比。

基于肠促糖原以次疗程的将会适可不症

现在，基于肠促糖原以次的疗程主要之外 2 M-高血压，但各种研究者现在推断造出这些类固醇在其它适可不症层面有来得为广阔的脆弱性。基于肠促糖原以次疗程将会的一个清楚适可不症为糖耐量毁损（IGT）或空腹糖原岛以次毁损（IFG）。早刊文对于老年人和糖代谢毁损的青年人，GLP-1 酶胺类只能预防高血压的暴发，疗程时间段至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试示意 DPP-4 抑药物物对糖代谢紊乱的变异有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并未称得上为毫无疑问的传染病，因而也未原则上的类固醇疗程指征，这也是这类青年人类固醇疗程的主要阻挠。鉴于高血压和 IFG/IGT 的判别不大主观，这种较毕竟的分类作法在将会只能探讨。

怀孕期高血压高血压的娼妓、多囊卵巢症候群娼妓、其它 2 M-高血压的高危青年人以及另一类传染病 NAFLD 和 NASH 也不必要从肠促糖原以次疗程中都获益。

现在，老年人的暴发和流行现在达到了流行病的某种程度。GLP-1 酶胺类确实在一小发达国家被批准用作疗程老年人，以后也有来得多这层面的可不用信息关键技术。GLP-1 酶胺类既有的剂量和剂M-能否增大身高将证明其为老年人的终身疗程作法。这种疗程的潜在某种程度（长年身高增大、制止高血压和高血压心肌梗死有数肾脏事件）需在大M-病理研究者中都全面性验证。但传染病早期的青年人乏善可陈造出的某种程度不必要并不在后期组织重击现在转M-到不可逆转时造用到。

确实的一些研究者得出结论，可以作为 1 M-高血压症状糖原岛以次疗程的辅助疗程优化症状糖原岛以次掌控。这种联合疗程在将会 50 年到底只能独自用到还将远大于在其它层面到底不大改进，如免疫疗程或诱导糖原岛以次给药物系统会。

基于肠促糖原以次疗程的各种肾脏一集的研究者现在正在开展。如果这些研究者得造出有肾脏层面的获益，即使糖原岛以次未轻微一比异，基于肠促糖原以次的类固醇不必要在冠心病疗程中都可不用信息关键技术较广。然而，到现在为止完成的肾脏一集测试从未推断造出 DPP-4 抑药物物有轻微的脑干确保抑制作用作用，一小主因不必要是研究者设计、病人可选择和测试时期内的显然。长年疗程或 GLP-1 化学合成到底也乏善可陈如此现在还尚不明确。

再一，大脑继发水肿将会不必要被选为基于肠促糖原以次疗程的一个适可不症。大量的研究者证明，在阿尔茨海默氏症、莫顿和其他大脑继发传染病的动物模M-中都组织学和功能获取优化。确实，也有刊文莫顿病症状的记忆和运动障碍也不大优化，从而示意基于肠促糖原以次药物物在这一信息关键技术的疗程潜质。

如何全面性提高肠促糖原以次信息关键技术今后的研究者？

自 GLP-1 首次获知为糖原岛以次促泌剂已以同一时间段 30 年。许多病理学的认识和疗程作法来自于一些系统化研究者。然而，有关 GLP-1 较广的生物科学不稳定性中都许多课题将在将会获取解答。将会 50 年，我们希望看见来得多基于 GLP-1 及系统性蛋白质优点的疗程作法，随着适可不症的范里外扩充而不再仅限于降糖疗程，根据症状的只能可选择最佳的疗程作法。以同一时间段现在造用到了许多无与伦比的结果，将会一些意料之外的断定不必要来得加促成该信息关键技术的全面性转M-。

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编辑： 杨茜