基于肠促胰素的血糖控制：更进一步 50 年的发展

肠促糖类可抑制（Incretin）是一类在进食进食物质诱导下，由十二指肠内排泄细胞内小分子排泄的甲状腺激可抑制，可通过有利于β细胞内的皮质醇排泄、抑制α细胞内不必需的糖类升糖可抑制排泄、延缓腹腔排空及抑制激可抑制等多个唯一可参加机体呼吸道可抑制恒定适度。

在无论如何的十年里，基于肠促糖类可抑制的放射治疗抑有效性成分，还包括糖类高呼吸道可抑制可抑制样氨基酸 1（GLP-1）复合物GABA和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）抑有效性成分，增加了对 2 改型肠胃癌症的既有管理。现今的放射治疗并不需要还包括长效 GLP-1 复合物GABA、GLP-1 萘和典范皮质醇以固定分之一复合的混和有效性成分以及腹膜植入的可一直减压 GLP-1 复合物GABA的微改型渗透压缩机。

期望，施打或粉尘 GLP-1 萘有有可能视作现实生活。此外，施打促 GLP-1 排泄剂如通过 G 复合物偶联复合物、反应器法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 复合物偶联胆汁酸触发复合物（TGR5）现今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它肾脏甲状腺激可抑制如 YY 氨基酸、糖类高呼吸道可抑制可抑制、腹腔泌可抑制、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促糖类酶氨基酸、糖类泌可抑制，静脉活性肠氨基酸（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶触发氨基酸（PACAP）的结合有可能提高 GLP-1 减低呼吸道可抑制和身高的物理现象。基于肠促糖类可抑制放射治疗在其它各个领域的取而代之技术的发展也受到越来越多的关注，如 1 改型肠胃癌症、糖代谢异常、老年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝癌（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经细胞冠心病发炎等之外。

因此，在期望几年基于肠促糖类可抑制的放射治疗有可能并不之外 2 改型肠胃癌症。这一本书是 Diabetologia 时代周刊「期望 50 年」活动评论系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖类可抑制放射治疗的「以前世和今生」

基于肠促糖类可抑制放射治疗的长时间发展是降糖取而代之抑有效性成分典范科学研究非常事与愿违且不具代表性的例子。在化学物质科学研究里面发掘成，施打和麻醉后皮质醇排泄的提高量各有不同，随后发掘成这一现象的原因是肠促糖类可抑制 GIP 和 GLP-1 的功用。科学深入研究小分子和催化了这些氨基酸甲状腺激可抑制并通过麻醉至 2 改型肠胃癌症发炎，由此发掘成了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑有效性成分被断定为提高内源性 GLP-1 的有效性唯一可。

今天，有各有不同类改型的 DPP-4 抑有效性成分可以使用，尽管其结构上和药剂代流体动力学有所相异，但这些氟化的药剂效学特性和外科大体上近似于。各种 GLP-1 萘已采用各有不同的延长Mode（如对等、甘油侧链、共价偶联大分子以及催化基于微球的缓效有效性成分）。

一般而言，GLP-1 萘可以分别为短效（主要高度集中餐后呼吸道可抑制）和长效（24 全程具备活性、主要高度集中空腹呼吸道可抑制及下降餐后呼吸道可抑制波动）两种有效性成分。各有不同 GLP-1 萘和 DPP-4 抑有效性成分的特性使得基于肠促皮质醇的放射治疗来得为个性化。

基于肠促糖类可抑制放射治疗的以期望：现今尽有可能看到的

GLP-1 复合物GABA各个领域值得注意的长时间发展主要集里面在长效有效性成分（即每周或来得长时间注射一次）和来得加便捷的给药剂系统对及注射未收通讯设备。现今，各种一周一次 GLP-1 复合物GABA早就被引进或处于外科测试阶段。鉴于其放射治疗窗低矮，定义为降糖效果和腹腔十二指肠副功用相互间的平衡状态，相比原有的氟化，期望的长效 GLP-1 复合物GABA颇高治果而副功用下降只不过不太有可能。

其它还包括腹膜植入的微改型渗透压缩机，尽有可能连续 6 个翌年或来得长时间释放艾塞那氨基酸。另外，有些国家所有 GLP-1 萘和典范皮质醇以固定分之一混和的复合剂。这种混和有效性成分与个别氟化相比竞争者在于既有上能来得好地高度集中糖化血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 复合物GABA单药剂放射治疗焦虑副功用成现率来得低。

与开发长效氟化/有效性成分的长时间发展趋势相比之下应，进一步探讨其放射治疗以前瞻性甚至短效 GLP-1 萘对于高度集中餐后呼吸道可抑制也将视作热点。期望氟化的半衰期较短效有效性成分来得短仅 1 ~2 h，这些氟化有可能作为长效 GLP-1 复合物GABA或萘对典范皮质醇放射治疗的说明。短效 GLP-1 萘的一个缺点是焦虑和呕吐的成现率较低。现今，一周一次的施打 DPP-4 抑有效性成分也正要科学研究里面。

基于肠促糖类可抑制放射治疗的以期望：现今还未看到的

给药剂的取而代之唯一可

麻醉 GLP-1 尽有可能基本上使呼吸道可抑制恢复正常，且 GLP-1 萘不具较强的降呼吸道可抑制物理现象，但皮射仍不能使许多发炎呼吸道可抑制恢复正常。经过DPP-4 抑有效性成分放射治疗，HbA1c

其它给药剂分析方法还包括：粉尘有效性成分，但肺里面 GLP-1 的发散增殖物理现象有可能限制这种分析方法；口腔或直肠给药剂，无论如何早就有所探讨，但不太有可能在外科实践里面取而代之技术的发展；GLP-1 直接进入化学物质循环系统对（如腹腔或麻醉）的给药剂唯一可在期望有可能需要进一步探讨。

增强内源性 GLP-1 排泄是期望值得探讨的作法。现今针对十二指肠 L 细胞内 G 复合物偶联复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上尽有可能高度集中呼吸道可抑制，但高度集中呼吸道可抑制有效性的氟化有效性差。其它并不需要还包括进食预节省成本，主要是细胞内成分。事实上，瘦身中风内源性 GLP-1 分子量提高了约 5 – 10 倍，这强烈支持诱导内源性 GLP-1 排泄的反应器心思想，但是现今还未发掘成理想的诱导 L 细胞内排泄 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在期望 50 年，育种有可能超出一个较广的外科取而代之技术的发展高水平。通过育种取而代之技术，糖类高呼吸道可抑制可抑制原通过育种取而代之技术（如利用腺病毒）转移到其它类改型的细胞内有有可能导致内源性 GLP-1 排泄增多。

GIP 复合物GABA和诱导剂

由于其尽有可能增强餐后诱导皮质醇排泄的生理反应功用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖抑有效性成分。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型肠胃癌症发炎里面促皮质醇排泄功用并不明显，甚至有报导 GIP 尽有可能提高糖类高呼吸道可抑制可抑制高水平。在高呼吸道可抑制动物模改型里面，化学修饰的 GIP 萘不具一定的降呼吸道可抑制物理现象，但并未在 2 改型肠胃癌症发炎里面开展检测。

同时，在啮齿类动物模改型里面，GIP 诱导剂尽有可能增加呼吸道感性阻挠老年人长时间发展，但同样地，这类锌也已经在肠胃癌症或老年人发炎里面开展检测。鉴于 GIP 在有利于皮质醇排泄和脂肪沉积之外依赖于外也就是说的物理现象，我们不能无疑 GIP 复合物GABA或诱导剂能发挥放射治疗功用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类甲状腺激可抑制也有降糖功用。在动物模改型里面，触发糖类高呼吸道可抑制可抑制复合物尽有可能增加老年人和皮质醇压制。虽然 GIP 和糖类高呼吸道可抑制可抑制在 2 改型肠胃癌症和老年人发炎里面的外科放射治疗里面只不过并未表现成充分的证据，但在不久的恐怕这些甲状腺激可抑制与 GLP-1 PET有可能视作一种取而代之的放射治疗作法。通过转化成混和氨基酸，各种复合物可以复合物触发或阻断。如腹腔泌酸适度可抑制不仅能触发 GLP-1 也能触发糖类高呼吸道可抑制可抑制复合物。混和氨基酸的小分子使抑有效性成分对各有不同复合物的亲和力线性规划。

三重GABA可功应用于 GLP-1、GIP 和糖类高呼吸道可抑制可抑制复合物。理论上来说，联合氨基酸的功用一定会不错，然而，由于幼体甲状腺激可抑制功用的复杂性以及每种氨基酸副功用的叠加，优化混和氨基酸结构上使身高和呼吸道可抑制高度集中超出最佳效果仍不具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是外科以前科学研究向外科科学研究的过渡，由于依赖于物种的相异，在化学物质里面需要优化与各有不同复合物亲和力相互间的平衡状态以超出最佳效果。

来自十二指肠的其它抑有效性成分放射治疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为关键的不具肠促糖类可抑制功用的甲状腺激可抑制，其它十二指肠来源的物质也参加了糖和能量恒定适度，从而视作期望的放射治疗靶点。如来源于 L 细胞内的甲状腺激可抑制氨基酸 YY（PYY）不具较强的抑制激可抑制的物理现象，有可能为放射治疗老年人和 2 改型肠胃癌症提供另外的唯一可。也就是说，由腹腔ε细胞内排泄的色氨酸，尽有可能有利于饥饿。

因此，诱导色氨酸的功用有可能视作减低身高的有效性作法。其他肾脏甲状腺激可抑制，如腹腔泌可抑制、糖类泌可抑制、膀胱伸长可抑制、静脉活性肠氨基酸以及肾上腺腺苷酸环化酶触发氨基酸在生理反应分子量下可以诱导皮质醇排泄。因此，理论上这些甲状腺激可抑制可以应用于 2 改型肠胃癌症的放射治疗。

值得注意有科学研究说明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量提高和呼吸道可抑制增加有关，有可能是通过依赖性十二指肠内排泄 L 细胞内的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些复合物也有可能视作通过提高 GLP-1 的排泄超出放射治疗目的的潜在靶点。之以前，越来越多的证据说明十二指肠菌群的改变尽有可能制约呼吸道感性和代谢。因此，适度十二指肠细菌的组成也有可能视作期望 2 改型肠胃癌症的放射治疗作法。

从瘦身治疗放射治疗成果里面发掘成的抑有效性成分放射治疗作法

有大量 2 改型肠胃癌症发炎通过外科治疗使肠胃癌症缓解，因此，有牙医提成外科治疗可以作为 2 改型肠胃癌症发炎甚至一些病态老年人发炎的有利的放射治疗作法。但考虑到介入放射治疗围治疗期的死亡率后果、吸收不良及其它并发症，我们正因如此在期望 50 年瘦身治疗将继续长时间发展视作一种较广取而代之技术的发展放射治疗大分析方法。然而，现今的瘦身治疗尽有可能指导以后的科学研究，即复制术后体内的的甲状腺激可抑制波动上述情况的抑有效性成分放射治疗作法。

到现今为止，科学研究要点在于肠促糖类可抑制 GIP 和 GLP-1。探讨瘦身中风肠胃癌症缓解的组态有可能有助于确定其它潜在的保守放射治疗作法的各种因可抑制。这些组态还包括肾脏甲状腺激可抑制排泄的改变、腹腔十二指肠吸收和胆汁酸排泄以及十二指肠菌群的波动。此外，十二指肠排泄的细胞内因子，如成纤维细胞内生长因子 19 和 21，有可能依赖性瘦身中风呼吸道可抑制的增加。使用药剂理学分析方法发现治疗导致其它因子的波动有有可能进一步帮助增加呼吸道可抑制和身高。

基于肠促糖类可抑制放射治疗的安全问题

关于抑止心动过速（仅 GLP-1 复合物GABA）的一直有效性，发生糖类腺炎、糖类腺癌、乳癌、复发、膀胱炎和脊柱中风（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在后果已有报道。然而，在这之外数据之以前仍推测成良好的后果收益比。

基于肠促糖类可抑制放射治疗的期望有效性成分

现今，基于肠促糖类可抑制的放射治疗主要之外 2 改型肠胃癌症，但各种科学研究早就推测成这些抑有效性成分在其它有效性成分之外有来得为广阔的以期望。基于肠促糖类可抑制放射治疗期望的一个不得而知有效性成分为糖耐量毁坏（IGT）或空腹呼吸道可抑制毁坏（IFG）。已有报道对于老年人和糖代谢毁坏的老年人，GLP-1 复合物GABA尽有可能预防肠胃癌症的发生，放射治疗时间至少长时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模测试高亮 DPP-4 抑有效性成分对糖代谢紊乱的幼体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 并未公认为真正的癌症，因而也未常规的抑有效性成分放射治疗指征，这也是这类老年人抑有效性成分放射治疗的主要顾虑。鉴于肠胃癌症和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较绝对的类群分析方法在期望需要当下。

妊娠期肠胃癌症病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 改型肠胃癌症的高危老年人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠促糖类可抑制放射治疗里面获利。

现今，老年人的发生和流行早就超出了结核病的程度。GLP-1 复合物GABA值得注意在外国家所被准许应用于放射治疗老年人，以后也有来得多这之外的取而代之技术的发展。GLP-1 复合物GABA原有的分子量和剂改型能否减低身高将证明其为老年人的高龄放射治疗分析方法。这种放射治疗的潜在益处（一直身高减低、阻挠肠胃癌症和肠胃癌症并发症还包括肠胃事件）需在大改型外科实验里面进一步验证。但癌症早期的老年人表现成的益处有可能并不在中后期组织损伤早就长时间发展到凋亡时成现。

值得注意的一些科学研究说明，可以作为 1 改型肠胃癌症发炎皮质醇放射治疗的辅助放射治疗增加发炎呼吸道可抑制高度集中。这种联合放射治疗在期望 50 年一定会尽有可能继续使用还将远大于在其它之外一定会有所改进，如免疫放射治疗或闭环皮质醇给药剂系统对。

基于肠促糖类可抑制放射治疗的各种肠胃一集的科学研究现今正要开展。如果这些科学研究结果推测有肠胃之外的获利，即使呼吸道可抑制未明显相异，基于肠促糖类可抑制的抑有效性成分有可能在腹腔癌放射治疗里面取而代之技术的发展较广。然而，到现今为止已完成的肠胃一集测试未推测成 DPP-4 抑有效性成分有明显的脊柱必要措施功用，外原因有可能是科学研究设计、病人并不需要和测试长时间时间的普遍性。一直放射治疗或 GLP-1 萘一定会也表现如此无论如何还尚不具体。

之以前，神经细胞冠心病发炎期望有可能视作基于肠促糖类可抑制放射治疗的一个有效性成分。大量的科学研究属实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞冠心病癌症的动物模改型里面组织学和功能赢取增加。值得注意，也有报道帕金森病发炎的记忆和运动障碍也有所增加，从而高亮基于肠促糖类可抑制疗法在这一各个领域的放射治疗以前瞻性。

如何进一步提高肠促糖类可抑制各个领域今后的科学研究？

自 GLP-1 首次断定为皮质醇促泌剂已无论如何 30 年。许多生理反应学的交往和放射治疗分析方法来自于一些典范科学研究。然而，有关 GLP-1 较广的生物学物理现象里面许多取而代之问题将在期望赢取解答。期望 50 年，我们希望看到来得多基于 GLP-1 及涉及氨基酸特性的放射治疗分析方法，随着有效性成分的范围扩大而便最主要降糖放射治疗，根据发炎的需要并不需要最佳的放射治疗分析方法。无论如何早就成现了许多令人惊叹的结果，期望一些令人吃惊的发掘成有可能来得加有利于该各个领域的进一步长时间发展。

查看信源邮箱

出版人： 杨茜